Chemische truc verbetert imuuntherapie

‘Van huis uit ben ik een organisch chemicus, maar in mijn onderzoek zit
altijd de link met geneeskunde en biologie. Ik kijk hoe het leven werkt op moleculair niveau en wat er gebeurt als er ziektes ontstaan. Vervolgens probeer ik met chemische kennis iets te verzinnen om een ziekte aan te pakken’, zegt Bauke Albada, universitair hoofddocent bij het Laboratorium voor Organische Chemie.

Een van onderwerpen waardoor Albada zich laat inspireren is immuuntherapie bij
kanker, zoals het toedienen van antistoffen die de deling van tumorcellen remmen. Deze therapie wordt onder meer bij sommige vormen van borstkanker ingezet, naast chemotherapie. Het voordeel van immuuntherapie is dat die doelgerichter werkt, omdat antilichamen de tumor opzoeken.

Dubbele werking

Albada heeft een aantal jaren geleden een methode ontwikkeld om antistoffen te voorzien van een chemisch haakje, waardoor je er snel en nauwkeurig extra zaken aan kunt koppelen, zoals medicijnen die kankercellen doden. De antilichamen krijgen zo een dubbele werking. Albada gebruikte voor deze zogeheten biogene klikchemie een enzym om heel gericht een van de aminozuren (tyrosine) in
het antilichaam te veranderen, waardoor het de neiging krijgt om chemische reacties aan te gaan met specifieke andere stoffen. Albada: ‘Het mooie van die aanpak is dat je antistoffen kunt gebruiken die al zijn toegelaten als medicijn. Daar kun je dan met klikchemie snel allerlei dingen aan hangen, zoals toxines, die een antistof extra schadelijk maken voor een kankercel. Je kunt met klikchemie ook twee verschillende antistoffen aan elkaar koppelen en onderzoeken of
dat nieuwe behandelingen oplevert.’

Toepassingen zijn er nog niet, maar het patent op deze chemische technologie
is inmiddels in handen van Synaffix. Dat Nederlandse biotechnologiebedrijf werkt
aan verschillende vormen van klikchemie in opdracht van farmaceutische bedrijven ‘We hebben het intellectuele eigendom op de tyrosine-klikchemie met antilichamen verkocht aan Synaffix. Het bedrijf mocht de technologie patenteren, mits het onze aanvraag voor vervolgonderzoek zou ondersteunen. Synaffix heeft 75.000 euro toegezegd voor het nieuwe project.’ Eind 2023 kreeg Albada’s groep bijna een miljoen euro subsidie van NWO, om samen met Radboud Universitair Medisch Centrum dezelfde klikchemie op een andere manier in te zetten, namelijk om antistoffen tijdelijk inactief te maken met een ‘maskertje’. Albada: ‘Dat een bedrijf met een investering meedoet, heeft zeker geholpen om deze NWO-subsidie te krijgen.’

Maskertje wegknippen

Het doel van het nieuwe project is om antistoffen met klikchemie aan te kleden
met moleculen die de werking van het antilichaam letterlijk in de weg zitten, totdat een enzym van de tumor het maskertje wegknipt. Als patiënten momenteel een dosis antistoffen krijgen toegediend, komt veel minder dan 0,1 procent daarvan op de plek waar het moet zijn, vertelt Albada. Onderweg hechten de antistoffen ook waar ze niet horen, in organen en gezonde weefsels. ‘Dat zorgt voor bijwerkingen en maakt de behandeling minder effectief. Ons idee is om met maskertjes die ongewenste binding van antistoffen te voorkomen, zodat er veel meer van de toegediende dosis op de juiste plek in de tumor terechtkomt. Als dat werkt zou de antilichaamdosis kunnen worden verhoogd, terwijl de bijwerkingen juist afnemen. Dat is het ideaalbeeld: dat we een volgende stap kunnen zetten in de manier waarop we kanker behandelen.’

Snel klikken

Albada kan voortbouwen op eerder gepubliceerd onderzoek; er zijn in de literatuur aardig wat voorbeelden te vinden van maskering van antistoffen. Maar die experimenten werken tot nu toe nog niet zo goed en het kost bovendien veel tijd om de maskers te maken. Het bijzondere van Abada’s methode is de
combinatie van enzymen en chemie. ‘Met onze klikchemie kunnen we veel sneller een groot aantal verschillende maskertjes – zoals eiwitten of polyethyleenglycol – aan antistoffen vastmaken en vervolgens testen of enzymen ze weer kunnen losknippen. Zo krijgen we een idee welke strategie het beste werkt.’
Twee promovendi en een postdoc gaan er vijf jaar aan werken. ‘We verwachten daarmee een heel eind te kunnen komen. Ik zou tevreden zijn met een goed werkende methode om heel gericht maskertjes aan verschillende
antistoffen te hangen. Nog mooier zou het zijn als we in een muizenstudie kunnen laten zien dat deze aanpak werkt. Idealiter zit er natuurlijk een reeks mooie wetenschappelijke publicaties aan vast, maar hopelijk ook een patent waarmee we meer vervolgonderzoek kunnen financieren.’